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2017年EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒熏染的治理（精炼）上篇

宣布：2017-05-17　|　泉源：临床肝胆病杂志　|　浏览：13698

HBV熏染仍然是全球一个发病率和病死率均较高的主要公共卫生问题。欧洲肝脏研究协会（EASL）新近宣布了《2017 EASL临床实践指南：乙型肝炎病毒熏染的治理》（简记为2017 CPG-HBV），参考“推荐意见分级的评估、制订和评价（GRADE）”系统对证据的质量和推荐意见的强度举行评估，更新了关于HBV熏染优化治理的推荐意见共78条。2017 CPG-HBV并未周全叙述包括疫苗接种在内的有关HBV熏染预防的问题，这些信息可参考2012 CPG-HBV。虽然关于慢性HBV熏染发病机制和治疗的熟悉一直希望，但仍保存尚不清晰的方面，因此临床医师、病人和公共卫生治理部分必需继续凭证新泛起的证据做出治理选择。

1．治疗目的

慢性HBV熏染治疗的主要目的是通过避免疾病希望和厥后HCC的爆发，从而改善生涯率和生涯质量�？共《局瘟频钠渌康陌ǎ鹤瓒夏赣と霾ィ乐我倚透窝自偌せ睿约胺乐蜨BV相关的肝外体现。

告竣上述目的的可能性有赖在自然熏染的历程中掌握治疗时机，以及最先治疗时疾病所处的阶段和病人的年岁。关于已爆发希望性肝纤维化和肝硬化的病人，肝纤维化和肝硬化的消退也可作为进一步的治疗目的，只管其对临床下场的影响尚未充分剖析。

关于HBV诱导的HCC，核苷（酸）类似物（NAs）治疗的要目的是抑制HBV复制，促使HBV诱导的肝病坚持稳固，避免疾病希望；其次是镌汰具有潜在治愈可能的HCC的复发危害。急性乙型肝炎的治疗目的主要是避免生长为急性或亚急性肝衰竭，同时镌汰熏染慢性化的危害。

2．治疗终点

1. 诱导HBV DNA水平的恒久抑制，是现在所有治疗战略的主要治疗终点（1/Ⅰ）。

2. 关于HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）病人，诱导HBeAg扫除，伴或不伴抗-HBe血清学转换，是有价值的治疗终点，由于这通常体现获得了对慢性HBV熏染的部分免疫控制（1/Ⅱ-1）。

3. 生化学应答（界说为血清ALT水平恢复正常）应思量为附加的治疗终点，大大都HBV复制被恒久抑制的病人均可抵达该终点（1/Ⅱ-1）。

4. HBsAg扫除，伴或不伴抗-HBs血清学转换，是理想的治疗终点，由于这体现对HBV复制和病毒卵白表达的深度抑制（1/Ⅱ-1）。

血清HBV DNA水平是与慢性HBV熏染肝病希望和恒久下场相关的强简单展望性指标。在绝大大都病人，抗病毒治疗可有用抑制病毒复制，减轻慢性HBV熏染诱导的肝脏坏死性炎症和纤维化，从而降低HCC爆发危害。因此，血清HBV DNA水平是否获得充分抑制是评估目今种种治疗战略治疗终点的基础性指标。

抗病毒治疗诱导的HBeAg扫除和HBeAg/抗-HBe血清学转换提醒病人对慢性HBV熏染获得了部分免疫控制，转为低复制状态。这种状态是否长期只有在治疗终止后才华获得证实。但纵然经由了NA牢靠治疗，在治疗阻止后仍可能爆发HBeAg血清学转换和HBeAg阴性CHB。因此，HBeAg扫除和HBeAg/抗-HBe血清学转换并非可靠的治疗终点；在泛起HBeAg应答后，仍应继续坚持治疗，直至获得HBsAg扫除。

HBV DNA降至检测不出通�；岬贾翧LT复常。但在病毒复制获得完全抑制的一部分病人，仍可能有一连性ALT升高，这可降低肝纤维化的消退时机，成为肝组织学病变希望的一个缘故原由。这种征象可能的诠释是同时保存酒精性或非酒精性脂肪性肝病等其他病因引起的肝损伤。相反，瞬时性ALT升高可能提醒某种水平的免疫重修，与优异的临床下场相关。

HBsAg扫除被以为是好的治疗终点，称为“功效性治愈”。但在目今的治疗战略下，仅有少少数病人能抵达这一终点。自觉性HBsAg血清学转换伴肝脏炎症再运动的情形较少见，可见于免疫功效显著受损的病人。HBsAg扫除的主要优势在于提醒可清静终止抗病毒治疗。但一连保存的cccDNA和整合HBV DNA导致慢性HBV熏染难以完全根除，因此尚不清晰在纯粹抑制HBV DNA复制并对慢性HBV熏染的恒久并发症有所预防后，HBsAg的扫除能否进一步增添这种预防效果。纵然爆发HBsAg自觉性转换，仍可能爆发HCC（年爆发率约为0.55%）；但若是是在年岁较轻和/或缺乏显着肝纤维化的时间爆发HBsAg扫除，则这种危害相对较低。

3．治疗顺应证

1. HBeAg阳性或阴性CHB界说为HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（ULN）和/或肝脏至少保存中度坏死性炎症或纤维化。所有这类病人均应接受治疗（1/Ⅰ）。

2. 代偿期或失代偿期肝硬化病人，只要检测出任何水平的HBV DNA，岂论ALT水平怎样，均需给予治疗（1/Ⅰ）。

3. HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，岂论纤维化水平怎样，均应最先治疗（1/Ⅱ-2）。

4. HBeAg阳性慢性HBV熏染界说为ALT水平一连正常，HBV DNA高水平。这类病人若是年岁凌驾30岁，则岂论肝组织学损害严重度怎样，可以给予治疗（2/Ⅲ）。

5. HBeAg阳性或阴性慢性HBV熏染，有肝细胞癌（HCC）或肝硬化家族史，且有肝外体现的病人，纵然不知足典范的治疗顺应证，可以给予治疗（2/Ⅲ）。

HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB病人的治疗顺应证总体上是相似的（图2），主要团结思量三大因素：血清HBV DNA水平、ALT水平和肝病严重水平。

无肝硬化的病人，当血清HBV DNA水平凌驾2 000 IU/ml、血清ALT凌驾古板ULN（约40 IU/ml）及肝活检显示至少保存中度坏死性炎症和/或中等度肝纤维化，应思量治疗。血清HBV DNA＞20 000 IU/ml且ALT＞2×ULN的病人，无需肝活检即可最先抗病毒治疗。肝活检可提供更多的有用信息，但通常不可改变治疗决议。关于未行肝活检的病人，应用非侵入性肝纤维化评估要领（尤其是来自前瞻性监测研究的要领）有助于证实或扫除肝硬化。

关于血清HBV DNA＞2 000 IU/ml且保存至少中度肝纤维化的病人，纵然ALT水平正常，也可最先治疗。关于不可或不肯举行肝活检的病人，可应用非侵入性肝纤维指标资助举行治疗决议。

2015年EASL和拉丁美洲肝病学会（ALEH）团结制订的《无创检查评估肝脏疾病严重水平及预后临床指南》指出，关于慢性HBV熏染者，若ALT正常但接纳可靠的TEG要领显示肝脏硬度＞9 kPa，或ALT升高但低于5×ULN且肝脏硬度＞12 kPa，可以以为保存严重的肝纤维化或肝硬化。

治疗顺应证还需思量年岁、康健状态、HBV撒播的危害、HCC或肝硬化家族史以及肝外体现等。

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4．对未治疗病人的监测

1. 关于年岁小于30岁且不知足上述任何治疗顺应证的HBeAg阳性慢性HBV熏染者，应至少每3-6个月随访一次（1/Ⅱ-2）。

2. 关于血清HBV DNA＜2000 IU/ml且不知足上述任何治疗顺应证的HBeAg阴性慢性HBV熏染者，应当每6-12个月随访一次（1/Ⅱ-2）。

3. 关于血清HBV DNA≥2000 IU/ml且不知足上述任何治疗顺应证的HBeAg阴性慢性HBV熏染者，第一年应当每3个月随访一次，以后每6个月随访一次（1/Ⅲ）。

不需要抗病毒治疗的病人应按期检测血清ALT和HBV DNA水平，并举行无创性肝纤维化水平评估（图2）。对未治疗的HBeAg阳性慢性HBV熏染者，至少每3个月评估ALT水平，每6-12个月评估HBV DNA水平，每12个月评估肝纤维化水平。

HBeAg阴性慢性HBV熏染者若HBV DNA＜2 000 IU/ml，应当每6-12个月检测ALT，并按期检测HBV DNA和评估肝纤维化（或许每2-3年一次）。HBsAg定量有助于资助决议这些病人的随访频率。若HBsAg＜1 000 IU/ml，可每12个月监测ALT，每3年评估HBV DNA和肝脏纤维化。若HBsAg≥1 000 IU/ml，可每6个月监测ALT，每2年评估HBV DNA和肝脏纤维化。

HBeAg阴性慢性HBV熏染者若HBV DNA≥2 000 IU/ml，应当在第1年至少每3个月、以后每6个月检测ALT；同时每年检测HBV DNA和无创性评估肝纤维化水平，至少一连3年。若在随访的头3年内不知足治疗顺应证，则以后可与处于本期的其他所有病人一样举行随访。

5．治疗战略

对CHB病人可接纳NAs或IFNα（目今主要是PegIFNα）治疗（表2）。欧洲批准的NAs包括LAM、ADV、ETV、TBV、TDF和TAF，这些药物又可分为低耐药屏障（LAM、ADV、TBV）和高耐药屏障（ETV、TDF、TAF）两类（图3）。

ETV、TDF和TAF的主要优势是具有可展望的高效恒久抗病毒效果，在绝大大都依从性优异的病人HBV DNA可降至检测不出。这些药物可清静用于任何熏染HBV的病人，在失代偿期肝病、肝移植、肝外病变、急性乙型肝炎或严重慢性HBV熏染加剧等亚组病人则属于的抗病毒选择。NAs也是预防免疫抑制病人HBV再激活的选择。别的，关于达不到典范治疗标准的高病毒血症但需要预防HBV撒播时，NAs也是可被选用的手段。

PegIFNα有可能在有限疗程内诱导对HBV的恒久免疫控制。主要弱点是个体应答差别较大，清静性堪忧，使得许多病人不可或不肯接受PegIFNα治疗（表2）。为此，需要综合思量疾病运动度、疾病阶段、HBV基因型、HBV DNA水平、HBsAg水平以及HBeAg状态等选择病例和展望个体应答。早期治疗中的展望因子也有助于优化个体治疗战略，展望很难获得恒久治疗应答的个体可及早停药。

联用NA和PegIFNα的理论优势在于兼得NA的强效抗病毒作用和IFNα的免疫调理作用，但在临床实践中这种优势尚缺乏证据，并且也保存怎样选择病例、掌握治疗时机和确定疗程等问题。

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6治疗应答的界说

A. 病毒学应答

凭证治疗计划和评估时间点的差别，病毒学应答的界说也有所差别。

（1）NA治疗

?病毒学应答（VR）：应用检测下限在10 IU/ml的敏感PCR法检测不到HBV DNA。

?原发性无应答（PNR）：NA治疗3个月后血清HBV DNA下降幅度低于1×log10 IU/ml。

?部分病毒学应答（PVR）：依从性优异的病人应用NA治疗至少12个月后，HBV DNA下降幅度凌驾1×log10 IU/ml，但仍能检测到HBV DNA。

?病毒学突破（VBT）：在NA治疗时代，确证HBV DNA水平较低值升高凌驾1×log10 IU/ml�？赡芊浩鹪谏黄疲ˋLT升高）之前。

?HBV对NAs耐药的特征：泛起氨基酸替换性选择性HBV变异株，导致对所用NAs敏感性下降。

?长期的治疗后病毒学应答：阻止NA治疗的病人，在治疗竣事后至少12个月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。

（2）PegIFNα治疗

?VR：血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。通常在治疗6个月和治疗竣事时评估。

?SOTVR：治疗竣事后至少12个月血清HBV DNA水平＜2000 IU/ml。

B. 血清学应答

?HBeAg血清学应答：泛起HBeAg扫除和HBeAg/抗-HBe血清学转换。仅适用于HBeAg阳性的病人。

?HBsAg血清学应答：泛起HBsAg扫除和HBsAg/抗-HBs血清学转换。适用于所有HBV熏染的病人。

C. 生化学应答

生化学应答是指ALT水平恢复正常（基于古板的ULN，约40 IU/ml））。由于ALT活性随时间而波动，因此治疗竣事后应当至少随访1年且至少每3个月监测一次，以确认获得长期的治疗后生化学应答（SOTBR）。SOTBR的爆发率有时很难评估，由于在治疗竣事后第1年内，某些CHB病人在长期生化学缓解前可有瞬时性ALT升高。对这些病人，应在ALT升高后另外亲近随访ALT水平至少2年，以确认获得SOTBR。

D. 组织学应答

组织学应答界说为与治疗前的肝组织学病变相比，肝组织坏死性炎症运动度下降，即肝组织学运动度指数（HAI）或Ishak评分改善≥2分。

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