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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ----“登峰妄想”设计师吴文强博士谈研发历程
第一章?新的目的
AGGAME立异药研发的历程最先于2015年，回首彼时光景，乙肝治疗领域的专家们刚刚提出了功效性（临床）治愈的看法和目的，但业内对怎样实现这一目的却毫无头绪 。只管外洋的研究如火如荼，效果显著，但作为“乙肝大国”的中国，基础研究和药物开发都相对滞后 。
中国人为何不可自己解决自己的问题？面临高昂的入口药和宽大用不起乙肝药物的中国患者，让一直素有“让每一其中国乙肝患者都用得起抗乙肝病毒药物”“守护人类肝脏康健”情怀的AGGAME人这次不再选择默然 。中国拥有全天下最好履历最富厚的乙肝领域专家和团队，最大的病人行列，中国人应当有能力突破外洋手艺垄断，设计中国人自己的乙肝治愈计划 。这或许就是时代付与我们的新的使命和责任 。
于是，自2015年下半年起，AGGAME启动了一系列的开发妄想，首先是团队花了半年多时间遍访中国乙肝领域顶级专家、院士、学者，深入相同探讨，相识海内外最新科研信息与临床需求，群策群力，在重复论证基础上终于设计出自己的乙肝治愈蹊径图，被企业命名为乙肝“登峰妄想”，意为攻克乙肝天下性医学难题的岑岭 。而在其时，全球规模内并无任何药企及研究机构明确提出自己的药物联用战略，外洋大药企往往处于一种“广撒网多捕鱼”的状态，开发并没有显着针对性 。海内药企多呈张望态度，或就自己有掌握的单药做少量结构，显得有些杂乱和不可系统 。而“登峰妄想”自设计之初就已经拥有清晰完整的设计思绪，提出明确的药物联用组合计划，即“以逆转录酶抑制剂为基础、以cccDNA抑制为焦点，以外貌抗原抑制为基础，多靶点团结，临床治愈乙肝”的方略 。有思绪有内容，这与其他企业形成鲜明的比照，且提出很早，早于2017年AASLD提出的乙肝治愈共识声明，却与共识精神不约而同，充分体现了AGGAME人的科学远见、智慧和自信 。
有了好思绪，还要有强有力的开发者，于是AGGAME选择了与全球着名的药明康德相助，由药明康德为AGGAME定制我们所需要的靶点药物，把梦想变为现实 。事实证实我们的选择是准确的，药明康德用3.5年的时间为AGGAME打造出了令人知足的PCC化合物，即我们厥后所知晓的GST-HG141（乙肝焦点卵白抑制剂）、GST-HG131、GST-HG121（乙肝外貌抗原抑制剂）三个化合物 。
因此“登峰妄想”的提出与付诸实验现实上融合了全中国顶尖临床研究者和药物开发者的智慧结晶，生来就拥有优良的科学基因 。
厥后四年来的新药研发历程虽然遍布艰辛曲折，但我们始终没有摇动过，放弃过，而是咬紧牙关攻坚克难 �？銮艺馐贝够竦昧俗栽菏考巴哦印⒊鲁晌敖淌凇⒑罱鹆纸淌凇⑷魏旖淌凇⑴？∑娼淌凇⑼豕笄拷淌诘戎诙嘀泄ゼ饬俅沧业闹С帧⒅傅己妥手�，更坚定了我们推进“登峰妄想”的信心和刻意 。
四年间，我们履历过乐成的欣喜，也遍尝失败的痛苦，有同仁脱离，有同仁加入，但“妄想”从未中止，纵有千言万语，却出于研究信息保密的考量不可对外过多透露息争释，因此也背上外界许多的误解、质疑甚至造谣中伤 。因此，在GST-HG131的IND申请受理之际，我们以为现在是适当的时机向一直关注AGGAME，关注我们新药研发历程，关注“登峰妄想”的朋侪们、同仁们分享一些研究的设计思绪和希望 。
祝“登峰妄想”好运，祝乙肝临床治愈的目的早日实现！
第二章?登峰妄想
“登峰妄想”设计的起点是怎样找到切实有用的、切合中国国情的、具有自主知识产权的组合战略 。首先，战略应当简短而有用，阻止冗长的药物开发周期，应使患者尽快用上有用的治疗药物；其次，以最精简的药物组合笼罩最多的靶点，并具有科学性，靶点间能形成协同增效作用，同时应阻止繁复的用药流程；第三，药物的使用本钱应当是相宜的，应当切合中国国情与药物经济学原理，顾及药物的可及性，使病人通过最少的破费获得最大的临床获益，降低病人经济肩负，同时应当是切合病人用药习惯的，少痛苦的，高顺应性的，最理想的是全口服计划；第四，药物应当是有显著效果的，收效迅速的，优于现有治疗计划的，可告竣乙肝临床治愈目的的，若是不可抵达这一目的，开发也是失败的 。
总结起来也就是“快而简、科学有用、口服经济” 。
????因此，我们在举行靶点的组合设计时，主要使命就必需先甄别出哪些才是对实现乙肝治愈最要害的靶点，哪些是无关紧要的靶点，哪些是无效或过失的靶点 。判断出怎样的组合就足以告竣乙肝治愈目的而不过度或缺乏，又要足够清静，足够经济合理 。
在其时，随着基础研究的长足希望，大宗研究效果关于乙肝病毒运动纪律举行了越发清晰明确的展现，现实上许多主要理论就是在已往5年中被提出的，也有许多的治疗靶点和治疗手段被发明并提及，而大药厂和研发机构也早已行动起来，针对这些理论举行了大宗的药物设计，有一些已经有了在研药物，而有一些方面仍一筹莫展 。无论怎样，当初这一“基础研究爆发”的时期给我们的“登峰妄想”设计提供了富厚的素材和灵感，似乎也提供了大宗的可选项 。但事实上，一最先我们就意识到设计可能会越发难题，而不是越发容易，这就好比提供了一桌子的食材，你只能选择尽可能少的质料，却要准确做出一道能让所有评委知足的鲜味适口的菜 。
正如我们所预料的，初期的资料调研和专家走访举行的并不顺遂，信息不是太少了，而是太多了，且各路信息汇总剖析后获得的效果杂乱不堪，种种看法似乎都能找到理论依据，专家意见也是莫衷一是，分成了许多学术门户 。我们不是变得更清晰了，而是变得更疑心了 。这也体现了科学问题的重大性，乙肝比我们原本想象的更难搪塞 。但真相往往就隐藏在纷沉重大的线索中，正犹如一群人在黑漆黑摸象，有的摸到腿，有的摸到鼻子......每一个特征都带有一部分真相，又带有片面性 �；蛐砦颐侵挥薪衅扑榈摹捌嬲嫦唷敝匦缕醇鹄�，才华还原出乙肝病毒熏染的完整真相，才华找到搪塞乙肝病毒最有用的武器 。
周全信息网络后的一段时间，我们就是笃志在做“拼图”的事情以及大宗的调研，靠自己的智慧去专心甄别每一块拼图，用扫除法缩小规模，剔除过失信息，之后终于找到了有望实现功效性治愈的少数几条路径，其中最有希望的就是在以核苷类逆转录酶抑制剂控制病毒载量的基础上，配合能够触及或间接滋扰cccDNA形成的药物，削减病毒池储备，最后再配合使用具有自动降低HBsAg功效的抑制剂，扫除免疫系统的耗竭状态，就有可能再次重启患者对HBV的免疫监视，此时就可以停药了，功效性治愈即告竣 。
思绪成形了，靶点有了，对药物却毫无头绪，于是我们找到了药明康德，见告了我方的诉求 。药明康德迅速行动，很快就从大宗的化合物信息中筛选到了偏向，于是正式开启了“登峰妄想” 。
| 大事记：
2015年AGGAME遍访专家，重复论证，确定乙肝功效性治愈“登峰妄想”； 2016年2月，AGGAME携手药明康德，打造乙肝功效性治愈药物，标记着“登峰妄想”正式起航； 2016年9月，AGGAME“登峰妄想”结构完毕，所有药物均进入研发阶段，希望优异； 2017年2月，AGGAME与药明康德签署攻克乙肝功效性治愈“登峰战略妄想”； 2017年6月，AGGAMETDF乙肝顺应症天下首仿药物“福甘定”上市； 2019年11月5日，GST-HG141项目获得《临床试验通知书》； 2019年12月10日，GST-HG131项目IND申请正式受理； |
在2015年还未有能够直接针对cccDNA的药物，但我们在文献调研时发明子代病毒的核衣壳组装高度依赖于HBV-DNA病毒焦点，需要锚定在核酸的特定位点上启动自觉组装历程，一旦受到滋扰使组装历程蜕化，那么会严重削弱子代病毒的毒性和再次侵染能力 。这一类的化合物其时被称为病毒核衣壳组装抑制剂 。
但这也带给我们更多的遐想，使用NAs后可以快速降低病毒载量，这只是数目上的降低，并不会抑制子代HBV的正�；钚�，一旦停药会快速反弹 。而焦点卵白的组装行为和结构改变会对子代HBV的活性和侵染能力造成严重影响，使原本顽强的HBV变得懦弱 。那么只要盯紧C卵白在HBV生命周期中的作用就会发明C卵白在子代HBV的运动中只举行了2次“重大运动”，一次是子代病毒的组装历程，另一次是在侵染后肝细胞核膜上的脱壳历程，不正常的病毒包装是导致病毒毒力下降的要害缘故原由 。恰恰rcDNA必需在脱壳注入细胞核后才华转变为cccDNA，因此核衣壳组装抑制剂可能并不但仅影响组装这么简朴 。
察觉到焦点卵白抑制剂可能的重着述用，因此定制一个焦点卵白抑制剂就成为了“登峰妄想”的一个要害组件，这就是厥后的GST-HG141项目 。
也许项目启动之初我们并没有完全弄清焦点卵白抑制剂的作用，只是凭着一种直觉来立项 。但厥后的研发历程中，我们一直获得来自外部的新的研究信息和来自我们内部的测试效果，证实了该类抑制剂确实具有削减cccDNA的作用，直观的，我们可以发明HBeAg快速下降了 。
而细分该类抑制剂现实上又包括了两种MOA，一种是诱导异常焦点结构的形成（II类MOA），另一种是诱导空的但形态完整的缺乏基因组质料的病毒衣壳的形成（I类MOA），这使得这类新型Cp抑制剂除具有抑制病毒成熟组装的作用外，还具有抑制HBV病毒在肝细胞核上脱壳的能力，从而阻止rc-DNA向cccDNA的转变，滋扰cccDNA库的建设，直接抑制病毒复制 。后者的机制显然更好，更有用 。GST-HG141的机制正是属于后者 。
在GST-HG141开发时代，Arbutus、Assembly?Biosciences、Johnson?&?Johnson等公司也一直传出好的研究效果，随时间推进，越来越多的海内外公司投入到Cp抑制剂研究中，使得这一领域的竞争异常强烈 。显然，各人都意识到了Cp抑制剂在乙肝功效性治愈中的主要作用，是兵家必争之地 。这对我们是一种鼓舞，证实此研究偏向的准确性，同时也是我们感受到了重大的竞争压力 。
因此，在后续的开发中我们做了大宗SAR研究，一直优化先导化合物结构，一直提高化合物活性，跟当下最好的那些化合物做头对头研究，最后才有了GST-HG141化合物，现在已获准临床 。应该说GST-HG141在各个方面的特征都不逊于现在已宣布的最好的Cp抑制剂，限于篇幅和保密缘故原由，此处不做过多细节赘述 。
期待乙肝焦点卵白抑制剂GST-HG141在未来“登峰妄想”中的体现 。
第四章?乙肝外貌抗原抑制剂与GST-HG131、GST-HG121
????在很长的一段时间里，临床专家们对乙肝HBsAg究竟是乙肝熏染的一种效果照旧一种缘故原由争论不断，时至今日也未能告竣共识 。若是是一种效果，那么费全心机去降低HBsAg就没有意义，将病毒控制好，HBsAg应该会自然下降，但事实上，只管应用NAs可以将HBV压制到可检测限以下，却对提高HBsAg血清学扫除率和血清学转换率险些没有资助，因此该假设并不建设 。
作为一种极其简朴却极其高效的生命形态，病毒拥有简化到极致的基因结构，却能极其高效的复制扩散，简直可以算是生命进化的极致形态 。乙肝病毒也是一样，为了提高基因使用率，甚至在基因组里保存重叠编码的情形，很难想象若是HBsAg若是没有重着述用，会在基因组中获得保存并且表达凌驾自身需求量1000倍以上 。无疑，一定是具有主要演化和生涯意义的 。
已知HBsAg加入了HBV对肝细胞的识别，并且过量的表达无疑瘫痪了免疫系统的识别功效，纵然HBV爆发整合失去了传代能力，却很可能依然表达海量的HBsAg以疑惑免疫系统，为HBV一连的撒播熏染创立条件 。同时也很可能用于标记已熏染肝细胞，阻止受重复熏染而破损，提高HBV熏染的效率 。
最早乐成应用于临床的HBsAg抑制剂应当是Replicor的REP9AC系列寡聚核苷酸类HBsAg渗透抑制剂 。2017年美国肝病研究协会（AASLD）年会于10月20-24日在美国华盛顿召开 。Replicor?在此次聚会上宣布不少在研新药的新闻 。在研乙肝新药核酸聚合物（NAP）REP?401?研究?(NCT02565719)的部分随访数据，宣布的临床数据颇令人瞩目 。?2018亚太肝病年会?Replicor?公司再次宣布了该项研究后续随访获得的临床研究数据，同样也引人侧目 。
在该研究中，受试患者接受在研乙肝新药?REP?2139、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）和聚乙二醇化滋扰素α2a（peg-IFN）团结治疗 。在加入试验的10名患者中，8名患者在治疗竣事时，熏染状态都获得了功效性控制?(HBsAg?，HBV?DNA?，同时陪同着治疗性的肝脏炎症和血液中大宗滴度的anti-HBsAg?抗体爆发，高达?223,055?mIU/mL 。在移除所有的药物后，这种功效性控制的情形在80%的患者中获得坚持 。
这一效果无疑在一定水平上印证了我们的设想 。NAs与IFN是早已上市的药物，已知纵然联用针对HBsAg阴转效果也不敷理想，在这组试验中加入的HBsAg渗透抑制剂却使得效果爆发了戏剧性的转变，部分病人可以说已经实现了临床治愈 。
不过由于Replicor的NAP系列药物制造本钱高，给药不敷便当，且机制是抑制HBsAg渗透，有可能具有致肝细胞癌变危害，这使得业内对其推许度大打折扣 。
随后不久，Roche的首款口服小分子HBV-RNA去稳固剂RG7834的研究效果宣布 。RG7834可以在慢性HBV熏染的体外和体内复制模子中能显著降低HBsAg的水平以及降低HBV?DNA 。在慢性HBV熏染土拨鼠模子中，RG7834、恩替卡韦和wIFN-α的三联用药?WHsAg?和?WHV?DNA?水平划分降低了?5.00?log10?和?7.46?log10 �Ｍ锵�RG7834在Phase?1发明清静性方面问题（脱靶毒性），试验终止 。
但控制HBsAg对乙肝治愈的主要性正在日渐被业内所认知，除Replicor、Roche外，包括Arbutus、GSK、Novartis、Gilead在内的众多公司都在自己的组合计划中加入了HBsAg控制的环节，只不过有的是接纳小分子，有的是接纳LNA手段 。
厥后Roche、GSK等都在小分子HBV-RNA去稳固剂机制研究方面做了许多事情，证实该类HBsAg抑制剂是通过作用于PAPD5/7卵白而爆发HBV-RNA去稳固降解作用，使得该类药物的作用机制越创造晰 。Jeng等揭晓在EASL?2019上的研究效果（Ref：Jeng?et?al.?2018?Hepatology?68:425-434）也证实HBsAg的降低比率对乙肝临床治愈概率有主要影响，支持HBsAg在功效治愈中的主要作用 。
AGGAME很清晰HBsAg控制的主要意义，极具前瞻性地早早将HBsAg抑制剂开爆发为“登峰妄想”的主要组成部分，并确定适合口服的小分子RNA去稳固剂是主要研究偏向 。先后立项了乙肝外貌抗原抑制剂GST-HG131、GST-HG121，两个化合物都具有很强的HBsAg抑制作用，且没有RG7834的脱靶毒性 。限于篇幅和保密缘故原由，此处不做过多细节赘述 。
现在AGGAME一代HBsAg抑制剂GST-HG131已递交IND申请，二代GST-HG121也将于年底递交preIND?Meeting申请 。期待HBsAg抑制剂GST-HG131、GST-HG121在明年即将睁开的临床中有精彩体现 。?
第五章?总结
乙型病毒性肝炎是一种严重危害人类康健以致生命的熏染性疾病，也是天下性医学难题，全球约2.57亿人熏染乙肝 。中国是乙肝熏染重灾区，熏染总人数约9000万，慢性乙肝患者约2800万 。现在乙肝无法治愈，易生长成肝纤维化、肝硬化，是全球80%原发性肝癌直接病因 。追求乙肝功效性治愈，以致彻底治愈是该领域多年来的目的，但至今未能告竣 。缘故原由在于肝脏心理结构的重大性，HBV病毒的顽固性，以及临床治疗药物的缺乏 。
现在，核苷类逆转录酶抑制剂（NAs）虽然效果显著，但却难以抵达功效性治愈的目的 。滋扰素（IFN）治疗并非人人有用，且副作用大 。
为攻克乙肝功效性治愈的天下性难题，全天下的科学家、临床研究者、药物开发者都在不懈起劲，孝顺智慧，取得了许多效果 。主要包括免疫调理剂、PD1单克隆抗体、治疗性疫苗、进入抑制剂、染色体修饰酶、核衣壳装配抑制剂、多聚酶抑制剂、非核苷制剂、HBsAg、抑制剂、RNA滋扰药物等 。
虽然可选项多，但通过大宗研究和综合剖析，我们发明能够对乙肝临床治愈爆发作用的现实组合计划并未几，乐成概率较大的只有1-2种组合 。因此“登峰妄想”是在严谨的科学论证后缜密设计的效果 。现在，部分外洋药企也选择了和我们相似的思绪和组合计划，让我们不得不惊讶于科学的头脑总有其相似性 。
而事实上“登峰妄想”计划不但有望告竣乙肝功效治愈目的，更有望告竣乙肝彻底治愈目的，未来在攻克乙肝功效性治愈之后，彻底治愈将酿成新的目的，抢占了“焦点战略”无疑是向乐成又迈进了一步 。乙肝是以中国等亚洲、非洲人群为主的疾病，在西方跨国药企眼里，并不受重视 。也许中国人的疾病照旧要靠中国人的立异药来解决！让我们一齐起劲，实现乙肝“登峰妄想” 。
?2019.12.10
闽公网安备 35092602000113号