唐红教授团队展现HBV rt181T突变的新致病机制
在HBV已知耐药位点中 ，rtA181T是阿德福韦酯、拉米夫定等核苷(酸)类似物共有的耐药突变。四川大学华西医院熏染性疾病中心唐红教授研究团队近期在Scientific Report杂志上报道了一项关于较量HBV rt181T/sw172*截断突变株和HBV rt181T/sw172L替换突变株生物学特征差别的研究 ，发明截短型HBsAg和替换型HBsAg对HBV的复制具有差别的调理作用。
慢性乙型肝炎治疗的要害是抗病毒治疗。但随着核苷(酸)类似物抗病毒疗程的延伸 ，乙肝病毒(HBV)耐药突变逐渐增多。HBV爆发耐药突变后不但可使抗病毒药物的疗效降低 ，亦可引起病毒自身生物学特征爆发转变并影响其致病性 ，有的耐药突变株甚至有可能增添肝细胞肝癌(HCC)爆发的危害。在HBV已知耐药位点中 ，rtA181T是阿德福韦酯、拉米夫定等核苷(酸)类似物共有的耐药突变 ，但到现在为止HBV rtA181T突变的生物学和临床意义尚未完全剖析。
HBV rt A181T耐药突变系聚合酶RT区181位编码丙氨酸(A)的密码子变为编码苏氨酸(T)的密码子。现在临床发明 ，该RT区有两种核苷酸的突变模式可导致rtA181T变异(CTG GCN→CTG ACN和CTG GCN→ CTT ACN);但反应到重叠的S基因上 ，前者可引起S区172位编码色氨酸(W)的密码子变为终止密码子(TGG CTC→TGA CTC) ，此后者则可引起编码色氨酸(W)的密码子变为编码亮氨酸(L)的密码子(TGG CTC→TTA CTC) ，从而导致sW172*或sW172L突变的爆发。sW172*突变可导致HBsAg丧失大部分C-最后疏水区 ，爆发C端截短体从而形成截短型HBsAg ，而sW172L突变则爆发全长的替换突变型HBsAg。
该研究使用HBV体外细胞复制系统和体内复制小鼠模子 ，通过构建携带HBsAg截短和替换突变的复制型HBV重组质粒 ，视察HBsAg截短或替换突变对HBV转录复制的差别作用。
效果显示 ，HBV rt181T/sw172*截短突变株和HBV rt181T/sw172L替换突变株在体外细胞模子中的复制水平较野生株均有稍微降低;但相关于HBV rt181T/sw172L替换突变株 ，HBV rt181T/sw172*截短突变株转染的细胞上清中HBsAg和HBV DNA水平均显着降低。
然而在体内动物实验中 ，相关于野生型HBV和HBV rt181T/sw172L替换突变株 ，HBV rt181T/sw172*截短突变株转染的小鼠肝组织内HBV DNA复制水平显着增添且复制一连时间显著延伸 ，HBsAg和HBcAg在肝细胞内的蓄积或表达亦显着增添;而HBV rt181T/sw172L替换突变株转染的小鼠肝组织内HBV DNA复制水平较野生株无显着改变 ，HBsAg和HBcAg在肝细胞内表达亦无显着增添。
该研究效果展现了HBV rt181T/sw172突变株表达的截短型HBsAg和替换型HBsAg对HBV生物学特征改变具有差别的调理作用 ，即截短型HBsAg可增强HBV复制并在肝细胞内显着蓄积 ，而替换型HBsAg则不具有该作用。因HBV rt181T/sw172*和HBV rt181T/sw172L突变株生物学特征保存较大差别 ，因此关于临床报告的HBV rt181T耐药突变有须要进一步区分是表达截断型HBsAg照旧替换型HBsAg。由于HBV rtAl81T突变所爆发的HBsAg截短卵白在改变HBV生物学特征和致病性中可能饰演主要角色 ，进一步剖析HBV rtAl81T/sWl72*耐药突变株在增强基因转录复制中简直切分子机制 ，将有助于剖析耐药突变株致病机制的转变 ，对临床HBV相关疾病的防治事情无疑具有主要的理论和现实意义。
团队先容：
唐红教授系国家优异青年基金获得者 ，博士生导师 ，现任四川大学华西医院熏染性疾病中心主任 ，生物治疗国家重点实验室熏染性疾病研究室主任 ，中华医学会熏染病学分会副主任委员 ，中华医学会肝病学分会常委 ，四川省医学会熏染病专委会主任委员 ，四川省医学会肝病专委会候任主任委员。
唐红教授研究团队恒久从事肝炎病毒分子生物学、病毒性肝炎及相关肝病的分子致病机理和临床优化治疗研究事情 ，研究领域主要涉及宿主转录因子对HBV基因组转录与复制的调控;建设了一个新的HBV复制系统 ，从肝富集转录因子调控肝特异性转录复制这一新的角度剖析了HBV的嗜肝机理;对HBV转录与复制调控在HBV 变异株爆发中的作用和机理及在重症乙肝爆发中的作用、HBx在HBV转录与复制中的作用及分子机理、核苷(酸)类似物和滋扰素抗HBV作用和耐药机理、慢性乙肝抗病毒优化治疗战略等 ，也举行了一系列具有立异性的研究事情。
研究团队先后肩负了包括国家优异青年科学基金、“863”课题、“973”分课题、““十一五“和”十二五“熏染病重大专项课题和国家自然科学基金课题在内的课题二十余项 ，抗熏染药物多中心临床研究课题三十余项。揭晓论文及综述二百余篇 ，其中SCI论文一百余篇。曾先后获四川省科技前进一、二、三等奖各1项 ，中华医学科技奖三等奖1项。
