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现在CHB 主要的治疗药物是核(酸)类药物或聚乙二醇滋扰素，有用抑制HBV 复制，抵达临床控制或免疫控制，但不可彻底扫除体内的HBV，未能抵达临床治愈的终目的。因此进一步探索CHB 的有用治疗战略具有重大的研究意义。HBV 一连熏染与CHB 患者体内保存自然免疫和顺应性免疫的缺陷亲近相关，近年来，聚焦于CHB 免疫治疗的研究日益增多，其中自然免疫的Toll 样受体(Toll –like receptor ,TLR)激动剂、顺应性免疫的细胞治疗及重修免疫的治疗性疫苗等已成为免疫治疗新战略的研究热门。
1 CHB 患者的免疫系统功效缺陷
HBV 一连熏染的机制现在尚未完全清晰，机体对HBV 免疫耐受的形成可能是其主要缘故原由。免疫耐受是指免疫活性细胞接触抗原性物质时所体现的一种异常的无应答状态。CHB患者免疫耐受的形成是由多方面因素导致的，可能包括TLR介导免疫反应的抑制、树突状细胞(DC)抗原递呈功效缺陷、辅助性T淋巴细胞(Th)1/Th2失衡、CD4+与CD8+T 淋巴细胞数目下降和功效受限等。
TLR 是加入自然免疫的一类主要卵白质，也是毗连自然免疫和获得性免疫的主要桥梁。TLR 可以识别州差别的疾病相关分子模式，当其被激活后，将启动细胞内一系列的信号通路，激活免疫细胞内的相关转录因子，如核因子-κB，诱导Ι型滋扰素(IFN)、促炎性细胞因子和共刺激分子的爆发，从而爆发抗病毒效应。而研究批注，HBV 可通过抑制IFN调理因子3的激活，导致IFNβ 的爆发和IFN 诱导相关基因(ISG)15 的表达下调，从而抑制TLR 介导的抗病毒免疫反应。
DC 是一种抗原递呈细胞，早期研究批注，CHB 患者体内循环的DC 数目镌汰及其功效缺陷。在正常情形下，未成熟DC 摄取抗原后经由加工修饰以抗原肽-MHC 分子复合物的形式递呈抗原，激活特异性T 淋巴细胞免疫应答。同时，浆细胞样DC 是机体内爆发Ι型IFN 的主要细胞，其爆发的IFN对CD4+和CD8 + T 淋巴细胞的激活至关主要。因此，DC 数目镌汰及其功效缺陷可能是导致CHB 患者特异性细胞免疫功效受损的缘故原由之一。然而，随着CHB 发病机制研究的一直深入，有学者以为DC 对HBV 免疫耐受形成的影响可能不大，DC功效损伤对HBV 特异性T 淋巴细胞免疫耐受状态的维持作用现在尚保存争议。
Th1、Th2 主要泉源于CD4+ T 淋巴细胞的分解。当机体受外来病原体侵占时，机体内Th1、Th2 相互作用，配合维持机体的免疫状态，以对抗病原体对机体的损害。其中Th1 渗透包括IFNγ和肿瘤坏死因子(TNF)β 等细胞因子加入细胞免疫反应，从而爆发抗病毒效应，Th2 主要渗透白细胞介素(ΙL)10 等细胞因子，可加入抗HBV效应的负性调控。研究批注，CHB患者体内渗透的细胞因子多为Th2 型，Th1 型细胞因子缺乏。Th1、Th2 细胞因子的平衡失调，可导致机体细胞免疫和体液免疫杂乱，使病毒不可有用被扫除。
2 免疫治疗新战略
2.1 TLR 激动剂
TLR 是自然免疫模式识别的主要受体，通过识别差别疾病相关分子模式，激活自然免疫系统，同时向抗原递呈细胞发出信号，对特异性免疫反应和类型起主要作用。研究批注，原代肝细胞能表达TLR1～9，并在响应配体的刺激下均可以爆发炎性细胞因子(TNFα 和ΙL-6)，但仅在TLR1、TLR3、TLR7 和TLR9 配体刺激下可爆发IFNα 和IFNβ。在病毒�；な笛橹�，TLR3 和TLR7的配体可以刺激肝细胞爆发大宗的抗脑膜炎、心肌炎病毒效应分子;而TLR1、TLR3 和TLR4 配体直接刺激的肝细胞上清液，以及TLR3、TLR7 和TLR9 配体转染刺激的肝细胞上清液，都能有用抑制HBV 复制。因此，TLR 激动剂有望成为CHB 免疫治疗新战略。
2.1.1 TLR3 激动剂 Poly Ⅰ：C(聚肌苷酸聚胞苷酸)及其衍生物polyⅠC12U(安普利近)是TLR3 激动剂，可应用于种种恶性肿瘤的免疫疗法，如HCC，同时也是新型抗HBV 的免疫调理剂。应用Poly Ⅰ：C治疗白血病或各型恶性肿瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，部分患者泛起发热、过敏、凝血功效异常等不良反应。而polyⅠC12U生物毒性较前者低，在体内代谢快且特异性强。Ijichi等通过向乙型肝炎鸭模子静脉注射polyⅠC12U，发明其可诱导肝内细胞爆发IFN，降低鸭血清中HBV DNA的浓度。
2.1.2 TLR7 激动剂 GS-9620是现在研究相对深入的TLR7 激动剂。动物研究显示，黑猩猩口服GS-9620治疗1周后，血清HBV DNA 下降平均可达2.2logs，治疗竣事后数月血清HBV DNA一连下降;血清HBsAg和HBeAg 含量下降，提醒短期口服GS-9620可爆发恒久抑制病毒复制的作用�；贕S-9620治疗动物模子的局限性，Lopatin等网络了75例康健自愿者举行了一项随机双盲比照试验，受试者分组划分天天服用0.3、1、2、4、6、8、12 mg的GS-9620，效果证实，GS-9620在康健自愿者体内是清静的，吸收和耐受性优异。直至剂量>8mg时才泛起类似流感样等不良反应，但在72h 内都自行恢复。同时，提醒高脂饮食可影响GS-9620的吸收和疗效。现在尚未有充分的临床证据确定GS-9620的剂量规模和药物疗效。
2.2 细胞治疗
由于CHB 患者特异性T 淋巴细胞功效受损，难以扫除肝细胞内HBV DNA，有学者提出过继转移HBV 特异性T 淋巴细胞也允许以增强CHB 患者的细胞免疫应答能力。由于患者体内HBV 特异性T 淋巴细胞数目少，体外扩增条件不可熟，因此，通过刷新患者体内T 淋巴细胞成为HBV 特异性T 淋巴细胞，可以成为一种替换过继转移HBV 特异性T 淋巴细胞的治疗计划。Bohne等使用特异性针对HBV 外貌卵白而设计的嵌合型T 淋巴细胞受体(T cell receptor ,TCR)，通过逆转录病毒等要向导入人原代T 淋巴细胞并表达在细胞外貌后，该类T 淋巴细胞可特异性识别HBsAg 阳性的肝细胞，释放IFNγ 和ⅠL-2，并且能够有选择性地裂解共价闭合环状DNA(ccc DNA)阳性的肝细胞。但HBV 特异性T 淋巴细胞是否会引起肝损伤尚未说明。随后，Krebs等从HBV 转基因小鼠中疏散出CD8+ T 淋巴细胞，刷新成HBV 特异性CD8+ T 淋巴细胞后，过继回输HBV 转基因小鼠体内，效果显示，HBV 特异性CD8+T 淋巴细胞可特异性识别差别亚型的HBV，并可增强小鼠的免疫应答能力。过继转移后，HBV 特异性CD8+T 淋巴细胞可靶向作用于小鼠肝脏，并且迅速有用地抑制HBV 复制，同时，仅引起短暂稍微的肝损伤。HBV 特异性T 淋巴细胞治疗CHB 远景可观，其清静性和有用性需进一步研究。
除了HBV 特异性T 淋巴细胞过继转移可抑制HBV，Shi等研究发明细胞因子诱导的杀伤性细胞可抑制CHB 患者HBV 复制，特殊是基线ALT≥40U/L的患者可爆发HBeAg 阴转或血清学转换，且未视察到严重的不良反应。
2.3 治疗性疫苗
2.3.1 卵白质疫苗 卵白质疫苗现在以HBsAg 和(或)HBcAg组成复合组份疫苗为主，引起HBsAg 和HBcAg特异性的免疫应答，刺激免疫系统爆发�；ば钥固�，重修抗病毒免疫，抵达控制HBV熏染的作用。酵母泉源的重组HBsAg 团结乙型肝炎免疫球卵白组成了抗原抗体复合物(yeast-derived HBsAg-HBIG complexes，YIC)，是现在进入Ⅲ期临床试验的乙型肝炎治疗性疫苗。YIC 刺激CHB 患者外周血单核细胞渗透Th1/Th2 型细胞因子，如ⅠL -2、IFNγ、ⅠL -5等，并刺激DC 渗透大宗的ⅠL -12，通详尽胞消融作用和非细胞消融作用抵达抑制HBV DNA 复制以及扫除HBeAg等效应。
近期研究报道，HBsAg、HBcAg和TLR9 激动剂CPG 佐剂组成的新型治疗性疫苗划分应用于C57BL/6小鼠和HBV转基因小鼠后，均可诱导小鼠爆发针对HBsAg/HBcAg的强烈体液免疫，在HBV 转基因小鼠上，还泛起强烈的细胞免疫反应，爆发HBs/HBc特异性的渗透IFNγ 的CD4+和CD8+ T 淋巴细胞，并且细胞毒性T 淋巴细胞免疫反应有用降低了血清HBsAg水平，同时肝活组织检查未发明肝脏受损的迹象。因此，HBsAg、HBcAg和CPG 佐剂组成的疫苗有望成为新一代治疗CHB 的治疗性疫苗。
2.3.2 DC 疫苗 DC 作为抗原递呈细胞负载目的抗原后，过继回输体内可以诱导出特异性T 淋巴细胞应答。Luo等使用CHB 患者自体DC 负载HBcAg抗原后过继回输体内举行治疗，效果显示，HBeAg 阴性患者HBV DNA 阴转率为46.36% ，而HBeAg 阳性患者只有3.13% 。两组患者ALT水平的是，现在DC 疫苗的研究大部分只有病毒参数和临床参数剖析，缺乏免疫学参数剖析，因此，需进一步增强DC 疫苗的免疫学剖析，以充分证实此类疫苗治疗CHB 的有用性。
3 展望
现在CHB 的免疫治疗研究主要集中在TLR 激动剂、免疫细胞和治疗性疫苗等方面，但由于人体免疫调理机制十分重大，CHB 临床前研究模子的免疫系统与人体免疫系统的差别性较大，导致CHB 的免疫治疗机制研究保存局限性，从而限制了免疫治疗新战略的生长。因此，需进一步构建与人体免疫系统更靠近的实验模子，剖析CHB 的免疫治疗机制，增进新型免疫治疗战略的生长。
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