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慢性乙型肝炎核苷(酸)类药物治疗停药后复发的相关影响因素

作者 江苏省无锡市第五人民医院肝病科 邱源旺 黄利华

? ? ? ?苏州大学隶属第一人民医院熏染病科 甘建和

核苷(酸)类药物的应用在我国已是阻断或延缓慢性乙型肝炎(CHB)患者病情希望为有用的步伐之一。然而，CHB患者恒久治疗医疗用度高，依从性差，因此，是否可以停药以及怎样停药受光临床的普遍关注。海内外指南均就核苷(酸)类药物的停药标准有一定的叙述，然而凭证现在海内外指南的标准停药，临床上仍有相当一部分患者会泛起复发。停药后肝炎复发一方面可导致疗效的损失，另一方面还可引起病情急性加重、甚至殒命。因此，停药复发及其相关影响因素是现在关注和研究的热门和难点。现就核苷(酸)类药物停药复发及其相关因素作一综述。

核苷(酸)类药物抗病毒治疗的停药标准

核苷(酸)类药物的停药标准海内外指南都有一定的叙述，但其停药原则或停药指征保存一定的差别。美国肝病研究学会(AASLD)指南指出，HBeAg阳性患者经核苷(酸)类药物治疗的停药指征是至少治疗1年，且爆发HBeAg血清学转换后至少维持治疗6个月;HBeAg阴性患者的停药指征是HBV DNA在检测水平以下，并伴有HBsAg消逝。我国2015年宣布的指南将HBeAg阳性与HBeAg阴性患者，停药后获得长期的HBsAg消逝，可伴或不伴HBsAg血清学转换界说为理想的终点;将HBeAg阳性患者停药后获得一连的病毒学应答，丙氨酸转氨酶(ALT)复常，并伴有HBeAg血清学转换，HBeAg阴性患者停药后获得一连的病毒学应答和ALT复常界说为知足的终点;将无法获得停药后一连应答，抗病毒治疗时代恒久维持病毒学应答(HBV DNA检测不到)界说为次级希望的终点或基本的终点。

2015年亚太肝病研究学会(APASL)乙型肝炎治理临床实践指南建议，HBeAg阳性患者幸亏HBeAg血清学转换后，HBV DNA检测不到、ALT水平正常情形下，再继续治疗3年后可以思量停药;HBeAg阴性患者在HBsAg转阴、抗-HBs血清学转换后或者HBsAg转阴后一准时期(至少12个月)可以思量停药。我国2015年更新指南推荐总疗程至少4年，在抵达HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再牢靠治疗至少3年(每隔6个月复查一次)仍坚持稳固者，可思量停药;HBeAg阴性CHB患者建议治疗抵达HBsAg消逝且HBV DNA检测不到，再牢靠治疗1年半(经由至少3次复查，每次距离6个月)仍坚持稳固时，可思量停药。

停药后复发的相关影响因素

HBV cccDNA水平与停药后复发的关系

一样平常以为，核苷(酸)类药物虽然对HBV DNA有较强的抑制作用，但其对HBV cccDNA的抑制作用不大。然而，近期也有少数研究以为核苷(酸)类药物恒久抗病毒治疗可能降低肝组织HBV cccDNA水平，治疗前基线及停药时HBV cccDNA水平可能与核苷(酸)类药物停药后复发亲近相关。海内陆海英等的研究效果显示，肝组织内HBV cccDNA低水平的患者易获得较好的抗病毒疗效，并且，关于停药24周仍维持病毒学应答的患者，其肝组织内HBV cccDNA基线水平显着低于停药后泛起病毒反弹的患者。

年岁与停药复发的关系

CHB经核苷(酸)类药物抗病毒抵达停药标准后停药复发与年岁是否相关现在报道并纷歧致，大多报道以为年岁是停药后复发的自力展望因素，但也有报道复发与未复发者年岁差别无统计学意义。Wang等的研究效果显示，年岁40岁的患者HBV DNA复发率显著高于

基线ALT、HBV DNA水平与停药后复发的关系

近年来，有关基线ALT和HBV DNA水平与停药后复发的相关性研究效果仍保存争议。在Pan等的研究中，162例HBeAg阳性CHB患者经核苷(酸)类药物治疗，在抵达APASL推荐的停药标准时停药，效果显示基线ALT水平与停药后HBV DNA复发相关。Jeng等报道基线HBV DNA≤2×105 IU/mL和>2×105 IU/mL的患者经恩替卡韦治疗停药1年的复发率划分为29%和53%(P=0.027)，Logistic单因素和多因素剖析效果均显示，基线HBV DNA水平是患者停药后复发的自力的展望因素。然而，海内梁延秀等对81例CHB患者举行的研究效果显示，基线ALT和HBV DNA水平与停药后复发无相关性;陈立等对60例CHB患者的资料举行回首性剖析后同样发明，HBV DNA载量并非停药后复发的自力危险因素。

抗病毒药物的种类与停药复发的关系

现在临床上应用的核苷(酸)类药物有拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替诺福韦酯。有研究以为接纳替比夫定治疗的患者获得HBeAg血清学转换的比例较高，这可能与替比夫定具有提高IL-21水平，调理免疫功效有关。差别药物抗病毒治疗是否与停药后复发相关现在研究较少，缺乏大样本头对头的较量。现在，因研究工具服用差别，药物入组数目相对少或不平衡，从而得出的结论也纷歧致。海内梁延秀等研究的81例CHB患者中，接受拉米夫定治疗38例，阿德福韦酯25例，恩替卡韦12例，拉米夫定+阿德福韦酯6例。达标停药或延伸疗程后停药，将药物种类举行单因素Cox比例危害模子和分层剖析，效果显示抗病毒药物的种类与停药后复发无相关性。可是，在Jeng等的研究中，使用恩替卡韦治疗的HBeAg阴性CHB患者，每隔6个月一连3次以上HBV DNA在检测水平以下停药，一年的累积病毒学复发率为45.3%，显著低于使用拉米夫定或替比夫定抗病毒治疗停药后一年的累积病毒学复发率，病情复发的时间也较使用拉米夫定或替比夫定治疗的患者晚。

血清HBsAg水平的定量检测及动态监测与核苷(酸)类药物停药后复发的关系

由于肝组织内HBV cccDNA的定量检测需要肝组织样本，限制了其在临床上的普遍使用。近年来的研究发明，血清HBsAg水平与肝组织内HBV cccDNA水平一致，HBsAg滴度的定量检测能间接反应肝组织内HBV cccDNA水平，可以作为肝组织内HBV cccDNA的替换指标。只管核苷(酸)类药物抗病毒治疗HBsAg水平下降缓慢，可是早期HBsAg水平迅速下降的患者远期HBsAg扫除的可能性大，治疗6个月时HBsAg水平

结语

核苷(酸)类药物抗病毒治疗的停药标准海内外保存差别意见，但都推荐延伸牢靠治疗的时间，尤其是HBeAg阴性患者。现在大多研究以为核苷(酸)类药物停药复发的相关影响因素中，高龄、基线HBV DNA高水平、牢靠治疗时间短、基线或停药时肝组织HBV cccDNA高水平、24周或48周血清HBsAg水平无下降，停药时血清HBsAg高水平患者停药后复发率高，建议延伸疗程继续牢靠治疗。宿主免疫功效可能是停药复发的主要影响因素，但缺乏海内外研究资料，有待进一步增强研究。总之，有关核苷(酸)类药物停药后CHB复发的相关影响因素，临床缺乏多中心、大样本、随机比照研究资料，还需深入探索，以进一步指导临床合理使用抗病毒药物及降低停药后复发的危害。

摘自： 《中华临床熏染病杂志》2015年6月第8卷第6期