[Nature综述]免疫疗法治愈慢性乙肝：远景与挑战
导读：既往研究显示，疫苗治疗能够逆转慢性乙型肝炎患者的免疫功效异常，因此有希望治愈乙型肝炎 。近期Martin等人研制了一种新型的腺病毒治疗疫苗TG1050，他们的研究显示在恒久熏染HBV的小鼠模子中，该疫苗能够诱导爆发抗病毒的免疫物质CD8 + T细胞 。国立台湾大学医学院的高嘉宏教授等团结现在慢乙肝治疗现状，对这项研究做出点评，并分享了免疫疗法治愈乙肝的远景和面临的问题 。文献阅读：Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2015 Jan 27
慢乙肝治疗现状
只管我们发明HBV已经有半个多世纪了，可是找到慢性乙型肝炎的治疗要领仍然是一个很大的挑战 。现在已经被批准用于慢性乙型肝炎的治疗要领包括核苷酸类似物和滋扰素 。核苷酸类似物通过抑制病毒的聚合酶，能够有用的抑制HBV的复制，使其抵达检测不到的水平，可是在停药以后血液中的病毒经�；峄厣�，主要是由于HBV共价闭环DNA (cccDNA)中活跃的转录模板的保存 。因此治愈HBV要么需要扫除cccDNA，要么需要杀灭被熏染的肝细胞 。我们知道，滋扰素可以直接抑制病毒的复制，还能间接增添抗病毒的免疫作用，具有双重功效 。只管与核苷酸类似物相比，停用滋扰素后可以抵达较高的一连缓解率 。可是这一缓解率还远未抵达令人知足的水平 。
HBV熏染治愈后的患者的HBV特异性免疫能力很是强，并且是多功效性的，而慢性乙型肝炎的特点就是先天性或后天性的抗病毒免疫功效异常 。多种机制可以诠释慢性乙型肝炎患者的HBV-特异性T细胞免疫功效异常，包括高浓度的病毒抗原(包括HBsAg和HBeAg)和肝脏微情形的耐受 。以前的研究显示，应用核苷酸类似物可以抑制病毒的复制，短暂和部分重修T细胞抗病毒免疫 。这一点支持恒久袒露在高浓度的抗原中可以导致T细胞抗病毒功效异常的假说 。对滋扰素缓解的研究发明了几个与治疗乐成有关的因素，包括基础状态时血液中病毒量较低，病毒抗原量较低，丙氨酸转氨酶浓度较高 。
因此，我们可以合理假设，核苷酸类似物和滋扰素序贯团结治疗的治疗效果要优于其中任何一种治疗计划单独使用 。由于核苷酸类似物可以降低病毒载荷，从而增强厥后应用滋扰素治疗的缓解率 。有趣的是，一个临床试验报告显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者应用恩替卡韦-聚乙二醇滋扰素α2a序贯治疗可以取得较高的HBeAg血清转化率和HBsAg转阴率 。在这一研究中，与应用恩替卡韦治疗竣事时HBsAg和HBeAg浓度较高的患者相比，HBsAg和HBeAg浓度较低的患者应用聚乙二醇滋扰素序贯治疗的缓解率较高 。
疫苗治疗
疫苗治疗的目的是重修抗病毒免疫，从而杀伤乙肝病毒熏染的肝细胞，我们以为，这是一种有希望控制慢性乙肝病毒熏染的治疗方法 。以前应用这一计划的实验都未抵达令人知足的效果 。Martin 和他的同事们现在研制出了一种新型的腺病毒治疗疫苗~TG1050 ，它能够编码三种乙肝病毒抗原或结构域，包括焦点、聚合酶和包膜卵白 。他们在乙肝病毒熏染的小鼠模子中检测了其治疗慢性乙型肝炎的疗效 。该小鼠模子是应用携带编码诱导HBsAg (乙肝病毒外貌抗原), HBeAg (乙肝病毒e抗原 )和HBV熏染性物质的HBV 基因组的腺病毒重组体制成的 。有趣的是，Martin 等人证着实纯粹注射TG1050凌驾400天以后，才华检测到HBV特异性CD8 + T影象细胞，并能够抑制病毒的复制 。研究详情：Gut 2014 Nov 26
以前的疫苗治疗的失败强调了我们所面临的挑战和现在关于慢性乙型肝炎的免疫治疗的知识的局限 。高病毒载荷的情形(例如慢性乙型肝炎)与肝微情形的耐受使T细胞的抗病毒免疫功效很难完全恢复，至少应用现在的抗病毒药物是这样 。Martin等人使用腺病毒载体将HBV抗原转达到肝脏，在肝内它们可以诱导爆发一连有用的抗病毒免疫细胞——CD8 + T细胞，从而能够部分控制病毒的复制 。
病毒载体强盛的促炎作用可能会爆发有研究远景的效果 。只管很令人鼓舞，可是效果也衍生了几个问题 。慢性乙型肝炎患者中HBV病毒载荷通常远凌驾该研究所使用的小鼠模子中的HBV病毒载荷 。别的，只管HBsAg和HBV DNA的浓度有所下降，可是下降的幅度缺乏以根除HBV或控制病毒在人体的复制 。另一个令人担心的问题就是清静性 。若是肝内病毒抗原浓度很高，若是终天生了强而有用的T细胞抗病毒免疫，就会有大宗肝细胞坏死的危害 。因此，病毒载荷的下降可能是免疫治疗乐成的先决条件 。
其他替换计划
慢性乙型肝炎治疗的终目的是在对肝脏没有显着危险的基础上扫除HBV 。除了疫苗治疗以外，尚有几种替换计划 �Ｋ剂康礁卟《驹睾赏ü盏夹碳し肿�(例如PD1和CTLA4)的抑制作用所导致的T细胞耗竭和功效异常，那么阻滞这些通路就可以增强T细胞的抗病毒免疫功效 。别的，由于有时间修复慢性乙型肝炎患者的T细胞耗竭很难题，影象T细胞的过继转移可以使HBV特异性T细胞受体或嵌合抗原受体转染，这样可以使HBsAb的抗原特异性因素与T细胞受体的信号转导结构域融合，从而绕开了这一要求 。
正如我们先前讨论的那样，在免疫治疗时代，降低抗原的剂量和熏染的肝细胞的百分比可能是降低晚期肝炎危害的须要条件 。当在临床实践中举行免疫治疗时，要认真思量清静性的问题 。cccDNA的特异性降解是一种替换计划 。我们也已经发明，滋扰素-α和淋巴毒素-β-受体的激活(通过APOBEC3家族卵白)可以在不破损肝细胞的情形下扫除cccDNA 。别的，通过基因组剪切工具(包括TALENs和CRISPR系统)特异性切割cccDNA也是一种有研究远景的要领 。
通过对调治慢性乙型肝炎患者的免疫反应的机制的逐渐明确，我们发明了导致T细胞抗病毒免疫功效异常的几个历程，这些发明必将增进佳的免疫治疗要领的爆发 。完成HBV cccDNA扫除的终目的可能需要多种治疗计划(图1) 。别的，识别对免疫治疗敏感的生物标记物也很是主要 。免疫治疗中令人兴奋的希望使我们意识到治愈慢性乙型肝炎不再遥远 。
